Problem całej dynastii Jagiellonów polegał na braku męskich potomków. Już Władysław Jagiełło nie mógł doczekać się syna, dopiero z czwartą żoną doczekał się trzech synów, z których tylko jeden miał dzieci. Z sześciu synów Kazimierza Jagiellończyka, tylko trzech w ogóle się ożeniło, a jedynie Władysław i Zygmunt mieli dzieci. Niestety zarówno Ludwik jak i Zygmunt II nie posiadali legalnych potomków.

W Polsce zdawano sobie sprawę że po śmierci Zygmunta Augusta, który mimo trzykrotnego ożenku nie doczekał się potomka, związek polsko-litweski może uleć rozpadowi. Wygaśnięcie dynastii panującej mogło zmienić korzystny dla Polski układ na arenie międzynarodowej. W tej sytuacji dążeniem szlachty stało się zawarcie takiego układu polsko-litewskiego, aby król Polski był zawsze wielkim księciem litewskim. Wymagało to jednak zmian na Litwie, gdzie szlachta nie miała takich samych przywilejów jak w Polsce i nie brała udziałów w rządach. Pod naciskiem szlachty polskiej Zygmunt August w 1564 r. zrzekł się swoich praw do tronu litewskiego. W celu przygotowaniu unii król dokonał również głębokich zmian w Wielkim Księstwie Litewskim. Wzorując się na prawie w Polsce podzielił Litwę na województwa i powiaty i utworzył tu podobne do polskich urzędy oraz samorząd szlachecki. Wspólny sejm polsko-litewski obradował w Lublinie przez ponad pół roku, w końcu, mimo sprzeciwu dużej części magnatów litewskich, dnia 1 lipca 1569 r. ogłoszono Unię lubelską. W 1572 r. Zygmunt August umarł.

W roku następnym dokonano pierwszej wolnej elekcji, na króla został wybrany Henryk Walezy, królewicz francuski, miał on poślubić Annę Jagiellonkę, siostrę Zygmunta II Augusta. Po ucieczce Walezego do Francji, królem został wybrany Stefan Batory książę siedmiogrodzki, poślubił Annę Jagiellonkę, która wcześniej została ogłoszona królem Polski.

W tym okresie związki polityczne Polski z Węgrami i Siedmiogrodem by bardzo duże, bowiem Jan II Zygmunt Zápolya, król Węgier i pierwszy książę Siedmiogrodu po podziale Węgier, był brany pod uwagę jako przyszły król Polski, był bowiem synem Izabeli Jagiellonki, co za tym idzie siostrzeńcem Zygmunta II Augusta oraz najstarszym wnukiem Zygmunta I Starego, jednak zmarł rok przed swoim wujem.

Anna Jagiellonka doprowadziła w 1587 r. do wyboru na króla Polski Zygmunta III Wazy, królewicza szwedzkiego, syna Katarzyny Jagiellonki, siostrzeńca Zygmunta II Augusta oraz wnuka Zygmunta I Starego. Dynastia Wazów podczas swojego panowania w Polsce podkreślała, że jest jedynym naturalnym kontynuatorem Jagiellonów na tronie polskim. Po abdykacji Jana II Kazimierza w 1668 r. przerwana została ciągłość dynastyczna Jagiellonów w Polsce.

Skomplikowana sytuacja także zaistniała w Czechach i na Węgrzech po bezdzietnej śmierci Ludwika Jagiellończyka w 1526 r. Zgodnie z ustaleniami z 1515 r. Ludwik poślubił Marię Habsburżankę, a siostrę Ludwika Annę Jagiellonkę poślubił Ferdynand Habsburg. Gdy Ludwik zginął w bitwie pod Mohaczem, królem Czech i Węgier został Ferdynand a Anna została koronowana na królową, ich syn Maksymilian II Habsburg został następcą ojca na tronie tych dwóch państw.